Left 4 Dead é um jogo de tiro em primeira pessoa, baseado em ação cooperativa. O jogo se utiliza da Source Engine, a mesma lançada para o Counter Strike: Source, a qual possibilita melhor flexibilidade de movimentos, expressão facial, sincronização de voz com movimentos labiais, além de um avançado sistema de física.
Numa época não muito distante da atual, um vírus misterioso se espalha rapidamente entre os humanos, transformando-os em zumbis psicóticos com sede de sangue. Mas quatro pessoas sobreviveram à epidemia e parecem ser imunes ao vírus. Juntos, eles tentarão escapar dos violentos infectados (como são chamados os mortos-vivos) passando por quatro campanhas, que incluem áreas urbanas e rurais, cada uma contendo cinco mapas.
São permitidos até oito jogadores, que podem entrar e sair a qualquer momento do jogo, sem que o mapa tenha que ser reiniciado, pois a inteligência artificial toma imediatamente o lugar de um jogador ausente. Pode-se escolher ser um dos quatro sobreviventes, dentre os quais há o Bill, um veterano de guerra, o Loius, um especialista em consertos de eletrônicos, a Zoey, uma adolescente de família abastada, e o Francis, um grandalhão sempre disposto a ajudar.
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